【银河国际点击登录】关注基础科学的支撑与引领作用,免疫疗法得了诺奖

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诺奖启示:关注基础科学的支撑与引领作用
美日免疫学家获2018年度生理学或医学诺奖及其启示
魏则西走了两年,免疫疗法得了诺奖 专家有话说

美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系教授詹姆斯·艾莉森(James P.
Allison)与日本京都大学免疫学系教授本庶佑(Tasuku
Honjo)通过发现两种负向免疫调节分子、创建了“负负得正”的新型癌症免疫治疗方法而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

北京时间10月1日下午5时30分,2018年度诺贝尔生理或医学奖获得者揭晓。今年该奖项颁给了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森(James
P. Allision)和日本京都大学教授本庶佑(Tasuku
Honjo),以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法,两人将分享900万瑞典克朗的奖金。

其原创性贡献在于,他们两位于上世纪90年代初分别发现了两种抑制T淋巴细胞活化的负向免疫分子CTLA-4和PD-1,而T淋巴细胞有效活化并发挥杀伤功能,对机体监控肿瘤的发生发展及清除已经生长转移的肿瘤至关重要。他们两位创造性地制备了这两种分子的阻断性抗体,通过“负负得正”的原理,使原本处于抑制状态的T细胞的杀伤性功能得以恢复和强化,从而达到了高效广谱的肿瘤治疗目的,为众多癌症患者,特别是那些无法手术并对化疗、放疗无效的转移性晚期恶性癌症患者,带来了福音。

詹姆斯·艾利森,美国免疫学家,美国国家科学院院士,霍华德•休斯医学研究所研究员。他在德州大学奥斯汀分校获得微生物学学士学位,后又获生命科学博士学位。2014年获生命科学突破奖、唐奖生技医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖、2015年获拉斯克临床医学研究奖。

两位免疫学家获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖,可谓实至名归。实际上国际免疫学界对此期盼已久,原本推测该成果去年就有可能获奖。之所以此次获奖在众多免疫学家意料之中,是因为这是一项通过创新性基础研究,给人类健康与疾病防治带来革命性改变的重大科学发现与临床应用效果显著的成果。

本庶佑,日本免疫学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员,现任京都大学高等研究院特别教授。他因PD-1、活化诱导胞苷脱氨酶的有关研究举世闻名,曾获得首届唐奖生技医药奖、京都奖以及华伦•阿波特奖等重要荣誉。

众所周知,大多数癌症患者一旦确诊,往往处于晚期阶段,多数患者不能进行手术治疗,或者缺乏有效的化疗药物与放射治疗方案,因此,他们迫切地需要科学家研制出新型有效的肿瘤治疗方法。一百年前,人们就尝试通过调动和激发机体内在的免疫功能,去抵御肿瘤的发生发展,并清除已经发生的肿瘤或者预防控制其转移,但因为抗肿瘤免疫应答反应的机制并不十分清楚,在肿瘤免疫治疗研制与应用方面并没有取得实质性的重大突破。

有意思的是,2016年两人曾共同获得过复旦大学的“复旦-中植科学奖”,获奖理由是“他们对肿瘤负性免疫调节的抑制治疗方法”。

直到上世纪九十年代,詹姆斯·艾莉森和本庶佑分别于1995年和1992年在T淋巴细胞上发现了CTLA-4和PD-1,有趣的是,分别将这两种分子在小鼠模型中敲除之后,小鼠体内发生了严重的T细胞活化与广泛性重症炎症反应。他们意识到这两种分子对于T淋巴细胞功能活化而言,起到了“刹车器”般的抑制作用!

国内权威专家对该成果的详细解读

随后的系统性研究揭示了肿瘤可以巧妙地通过这两种“刹车器”负向分子抑制肿瘤患者的免疫功能。在此基础上,詹姆斯·艾莉森与本庶佑分别制备了针对性阻断CTLA-4和PD-1作用的单克隆抗体,与药物研发企业合作,相继开展了肿瘤患者临床治疗试验。

Q:请评价一下两位获奖者及其获奖原因?

数年之后,该新型免疫疗法对于转移性晚期癌症的临床治疗效果令国际免疫学界乃至全球医学界异常振奋。2011年美国食品药品监督管理局批准CTLA-4抗体上市,2014年PD-1抗体也获批上市,应用于癌症患者的临床治疗。随后发现,将两种抗体联合应用,其临床治疗更佳。

中国科学院北京基因组研究所研究员于军:

由于以CTLA-4抗体和PD-1抗体为基础的新型癌症免疫疗法疗效显著,另一种癌症免疫疗法(CAR-T治疗白血病)也取得了突破性进展,2013年《Science》将癌症免疫疗法列为当年度的十大科学突破之首。至此,众多原本已经失去治疗机会的晚期癌症患者,有了可以治疗癌症的希望,同时,詹姆斯·艾莉森与本庶佑也因创建该新型免疫疗法,而相继获得了一系列国际科技大奖,包括被称之为诺奖风向标的美国“拉斯克奖”、“生命科学突破奖”以及德国“科霍奖”等。

一直以来,这两个重要的检查点基因功能的发现和应用会得奖,大家其实期待已久。

笔者与该两位获奖者有过多次学术交流。曾于2007年邀请詹姆斯·艾莉森教授第一次到中国访问,并在笔者主办的“上海国际免疫学会议”上作大会报告。2009年,Keystone免疫学研讨会在北京召开,笔者与本庶佑教授作为大会特邀报告人出席,会上会下交流颇多,收获也颇多。

研究发现这两个免疫抑制基因和背后的科学原理,可以作为药物来治疗癌症。

作为一位免疫学工作者,笔者对詹姆斯·艾莉森教授与本庶佑教授的获奖倍感兴奋,同时,通过与两位获奖人的交流,以及对美、日两国生物医学科技界的了解,也有颇多感慨与感悟。联想到2011年三位免疫学家因为天然免疫与树突状细胞的研究而获得诺奖,笔者在《中国科学报》发表了文章《2011诺奖启示:关注学派级科学家的引领作用》。今天拟结合国内科技界发展现状,突出一个主题——关注基础科学的支撑与引领作用。

尽管目前还没有证据证明这种方法可以应用于治疗所有的癌症,但这是一个很好的开端,并且目前临床应用发现此方法已经延长了很多患者的寿命。

1、创新性基础研究对于国家科技实力提升以及自主性高新产业发展的奠基性作用:詹姆斯·艾莉森教授与本庶佑教授的突破性工作是建立于上世纪九十年代的实验室的基础性发现,当时并没有想到会对肿瘤的临床治疗带来如此大的影响,更没有想到会造就上百亿美元的肿瘤治疗抗体产业。这得益于美国和日本政府与科技界对基础研究重要性的认识与大力支持,而非要看到“有用”’之后,再加以大力支持。这实际上是充分意识到、并在科技战略布局中,成功实践了“无用之用乃大用也”之理念。

为什么会给这两位科学家呢?

2、稳定资助具有创造力的科学家群体而非跟风式支持热点课题的长远性作用:热点之所以成为热点是因为其已经“成熟”,热点易出成绩是有目共睹的,因为领军科学家往往乐于支持其追随者。多年来,我们周围四处可见以其导师体系或者课题为“营生”的科技人员,缺乏自主创造与自主性成长。当然,如何判断哪些是具有创造力的科学家,这需要一个良好的评判机制加以落实。日本政府为了推动免疫学研究,在大阪大学专门成立了国家免疫学研究中心并予以高强度经费支持,在横滨成立了免疫与过敏研究所,聚集了众多免疫学家进行研究,催生了一批国际成果,也造就了一个国际一流的免疫学家团队,这种科技管理模型值得借鉴。

因为诺奖只颁给最早发现者,其他人虽也有很多贡献,但不是最早的发现人。

3、国家重大平台建设目标导向与科学家个体创造力有机整合的协同性作用:在体现国家大科学装置与大科学目标实施的过程中,一定要鼓励并保护好科学家个体的创造力,往往点上的突破可以对项目整体的协同进展起先锋作用。

复旦大学药学院研究员朱棣:

4、积极鼓励具有国际视野并立足本土开展自主性创新研究的科研文化的支撑性作用:日本“诺奖井喷”现象令我们深思。本庶佑教授在其学术创新力已显露头角后,为创建日本国立卫生研究院,断然从美国回到日本。其抗体产生多样性的研究失去了一次获得诺奖的机会;回日本后完成的“活化诱导胞苷脱氨酶”的免疫学研究载入教科书,被誉为诺奖级发现;其PD-1的工作也是于日本本土完成。日本免疫学界还有数位诺奖有力竞争者,例如,发现Beta干扰素及揭示干扰素作用机制的Tadatsugu
Taniguchi教授,发现白细胞介素6并成功研制抗炎抗体疗法的Tadamitsu
Kishimoto教授,发现调节性T细胞的Shimon
Sakaguchi教授等。自2000年以来的18年间,日本已经有16人获得诺贝尔自然科学奖(不含日裔美籍科学家),他们绝大多数的原创性工作是在日本本土完成的,这种鼓励立足本土开展自主创新的科研文化,对于科学家群体发挥才华与作出贡献,具有持久性激励与支撑作用。

我比较熟悉艾利森,他是非常资深的肿瘤免疫专家,从上世纪80年代就开始做T细胞免疫方面的研究。

5、挑战重大科学难题与科技评价体系的引导性作用:我国科技人员在科技选题方面确实存在倾向于“短平快”的问题,缺乏“十年磨一剑”的挑战难题攀高峰的雄心与勇气。如何依据我国国情和科技人员的境界拟定相关可操作性政策并加以实施,需要顶层设计与方向性政策引导。

上世纪90年代他发现了CTLA-4在T细胞的抑制效应,从此他在这个领域持续耕耘了30多年,至今仍然在积极地研究这个分子。

6、组建互补性团队与务实协同攻关对于重大科技创新的推动性作用:两位获奖人有共同特点,就是有团队、善合作、求协同、讲实效,从基础人员研究攻关形成科学思想到寻求临床医生合作开展多中心临床试验,再通过共赢模式到企业实现技术转化与产业化,真正做到了全链条创新,这值得我国科研人员学习。

其实这个分子最初发现时还不被人重视。但随着它的治疗性抗体表现出明确、稳定的疗效,人们才意识到这是一个开创新的成就。

最后,笔者从心里真诚地表达对耶鲁大学华人免疫学家陈列平教授(福建医科大学毕业,中国医学科学院肿瘤医院硕士毕业)和加拿大多伦多大学华人免疫学家Tak
Mak教授的敬重。陈列平教授在PD-L1的发现并应用于肿瘤免疫治疗的杰出贡献,得到了国际免疫学界和肿瘤学界的公认,Tak
Mak教授因独立发现CTLA-4的免疫抑制作用,并率先发现小鼠T细胞受体等一系列重大基础性成果而享誉国际免疫学界。很惋惜他们未获得今年的诺奖,但相信他们作为国际一流生物医学家,对人类健康所做出的实实在在的贡献,将永远载入生物医学发展史册。

本庶佑是第一个发现PD-1的人,我认为他获奖也是当之无愧的。

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不过PD-1领域的重要研究者很多。但是本庶佑和艾利森一样,都是各自领域的第一个发现者,也都数十年如一日地在耕耘这个领域。

银河国际点击登录,Q:CTLA-4和PD-1到底是干啥的?

北京大学肿瘤医院院长季加孚:

T细胞上有两类已知免疫检查点,PD-1抑制T细胞扩增,CTLA-4削弱其杀伤力并缩短其寿命。本庶佑主要研究前者,艾利森的研究针对后者。

以后者为例,CTLA-4能够抑制T细胞的活化,而肿瘤细胞能够将CTLA-4锁定,使T细胞失去攻击性,为肿瘤细胞有恃无恐地疯长提供环境。

艾利森猜想,如果能将CTLA-4与相应的分子通路阻断,是否就能让T细胞对癌症发起攻击?

他们研究开发了一种可以将CTLA-4活性屏蔽的抗体,并将该抗体用于一系列实验中,包括动物实验。

实验发现,肿瘤细胞受到抑制,实验结果证明了猜想的科学性。

此项研究发现就像为之前影响肿瘤治疗的一把锁,找到了一把能够开启它的钥匙。

朱棣:

我们的免疫系统天然具有攻击癌症细胞的能力,但是我们的人体系统非常巧妙,同样进化出来一套能够抑制免疫系统的系统,防止免疫系统过度激活,这个里面就包括CTLA-4和PD-1。

如果这个系统没有被很好的抑制,我们就有可能患上一些自身免疫疾病;但如果这个抑制过强,就可能就会无法识别出肿瘤细胞,那么也是一件不好的事情。

Q:癌症免疫疗法经过了怎样的发展历程?

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科教授吴向华:

癌症免疫治疗是利用人体的免疫系统,通过增强或恢复抗肿瘤免疫力来杀伤和控制肿瘤的一种新的治疗模式。

1891年美国医生William
Coley用链球菌来治疗晚期癌症的研究引领癌症治疗进入了免疫治疗的启蒙时期,科学家们经过长达一个多世纪的不懈探索,在癌症免疫治疗领域取得了一些里程碑式的进展。

从1985年生物治疗概念的提出,直到2010年第一个治疗性疫苗的问世,以及2011年免疫检查点抑制剂相继被FDA批准治疗恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤,肿瘤免疫治疗取得了飞速发展。

季加孚:

该研究起源于上世纪末,在研究界属于“新鲜”的研究。

近几年,免疫疗法治疗肿瘤登上世界舞台,这是肿瘤治疗的进步。这两位科学家在肿瘤免疫治疗领域具有原创性研究和进展,这些研究发现对后续的用于肿瘤治疗的免疫疗法具有启迪和推动作用。

Q:目前肿瘤免疫治疗领域有何进展?主要的研究热点是什么?

吴向华:

近几年来,在国际免疫细胞治疗领域,基因工程修饰的免疫细胞治疗血液系统肿瘤的临床试验结果令人鼓舞。

另外,基于新抗原的个性化肿瘤治疗性疫苗在初步的临床试验中也取得了令人振奋的效果,进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展进程。

肿瘤免疫治疗将发展成为除手术、放疗、化疗及分子靶向治疗外又一新的有广阔前景的治疗手段。

当前,肿瘤的免疫疗法主要集中在五个领域,细胞因子等生物反应调节剂疗法、抗体及抗体藕连药物、免疫检查点抑制剂、基因工程修饰的细胞免疫疗法,以及肿瘤治疗性疫苗。

免疫检查点CTL-A4及PD-1的发现及其相应的抗体药物在肿瘤免疫疗治疗中具有里程碑式的意义,运用非常广泛。

朱棣:

还有一个新兴的领域是免疫联用。

虽然免疫疗法有很好的效果,但在癌症的综合的响应效率是有限的,也就是说只有大约百分之二十的癌症病人能够对这种疗法出现响应。

所谓免疫联用,就是通过改善T细胞的生存,改善T细胞的侵润等,以此来提高免疫的疗效。这是未来的免疫治疗发展趋势。

魏则西在罹患重疾之后,正是因为在百度上搜索了“生物免疫疗法”,误入“莆田系医院”而延误病情,不幸去世。

朱棣研究员说:“魏则西治疗的失败,第一,其采用的DC-CIK疗法并未获得药监局的上市批准,第二,该疗法在美国临床实验目前全部失败,至今没有获得上市许可;第三,还有其它原因。我并不觉得该疗法是免疫疗法的主流,也不能说明这是肿瘤免疫疗法导致的问题。该事件不能代表肿瘤免疫疗法的发展方向。”

害死魏则西的不是科学,而是那些打着科学旗号坑蒙拐骗、草菅人命的骗子。

这次诺奖出来,会不会再有人标榜着所谓的“诺奖技术”去害人呢?

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