未来肿瘤免疫疗法展望,T免疫治疗技术简介

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B7-H1/PD-1通路不仅仅是另一个“免疫检查点”
未来肿瘤免疫疗法展望:免疫正常化疗法时代已来

免疫治疗是当下肿瘤领域大热门,不过同为免疫治疗又分为PD-1/PD-L1免疫检查点和CAR-T两大类,简单介绍下。

银河国际点击登录,过去一百多年,人们努力增强免疫激活机制,这些机制被人类用来消灭入侵者,其中包括肿瘤细胞。但过去十年间,研究人员发现,这种“免疫增强化”策略通常无法达到客观缓解的目的,并有频繁的免疫相关不良事件。10月4日,耶鲁大学医学院教授陈列平在Cell上发表了一篇题为“AParadigm
Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to
Normalization”的展望文章,阐述了肿瘤免疫治疗的历程、现状和方法,并提出“免疫正常化”这一对未来肿瘤免疫治疗具有指导作用的理念。让人投鼠忌器的免疫增强化疗法免疫增强化疗法的总体思路旨在激活和提高免疫反应,然而,癌症可以发展出各种机制来逃避特定和非特定的免疫攻击,这些策略统称为“免疫逃逸机制”。已有的大量证据表明,这种免疫逃逸机制通常导致局部的免疫抑制,阻止肿瘤微环境中的T细胞攻击。中国生物工程学会精准医学与伴随诊断专业委员会秘书长董增军告诉《中国科学报》记者,不可否认,免疫增强化疗法有客观缓解肿瘤的作用,并且FDA批准了用于一些肿瘤的治疗——大多数是天然免疫原性肿瘤,如黑色素瘤和肾细胞癌。然而,在大多数情况下,这些策略也将免疫系统推向超生理水平,随后增加了免疫相关不良事件
的风险。也就是说,免疫增强化疗法的弊端在多个临床试验结果中都体现了,文章或可更加直接地表述。研究分析了FDA批准四种免疫增强化疗法后,认为使用肿瘤的免疫增强化疗法的普遍经验是,免疫系统的广泛激活导致的irAEs比客观抗肿瘤缓解更频繁,不佳的反应/毒性比限制了多数疗法的使用,迄今为止,这些药物都没有广泛的适应症。更加不幸的是,以往发现的大部份控制肿瘤免疫逃逸的机制,即使不完全相同,也往往与控制自身耐受的机制相似
,这使得很难运用这些机制来开发出一种即能产生抗肿瘤反应,也能避免irAEs的治疗方法。抗PD疗法或是两全之策尽管如此,研究人员一直未放弃利用抗肿瘤免疫反应治疗癌症的策略。在过去十年中,针对B7-H1
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PD-1途径的肿瘤免疫疗法在患者中取得了更高的客观缓解率。在FDA批准的免疫疗法中,研究比较发现,抗PD疗法是第一种在癌症患者中客观肿瘤缓解比引起严重免疫相关不良事件多的疗法,这表明在不增加毒性的前提下提高疗效是可能的。抗PD疗法目标在于矫正缺陷的免疫机制,使免疫回归人体自然的水平,研究将类似抗PD疗法称之为“肿瘤的免疫正常化疗法”。那么,为什么抗PD疗法既能减少副反应,又能获得抗肿瘤免疫?耶鲁大学医学院博士王俊向《中国科学报》记者介绍,这缘于抗PD疗法的特殊作用机制,包括针对肿瘤微环境,而不是其他健康组织;恢复那些已经功能失调的T细胞的抗肿瘤功能以及防止新抵达的效应T细胞在肿瘤微环境中功能失调等等。当PD通路阻断时,这些重新恢复活力的T细胞和新抵达的免疫细胞,将会得到保护免受PD通路的抑制,这将有助于TME中免疫反应的恢复,并变为对抗肿瘤细胞的效应细胞。另外,研究认为,这种正常化过程的一个重要但不太为人所知的结果就是记忆T细胞的产生,这种记忆T细胞有可能是抗PD疗法具有持久抗肿瘤效果的原因。目前,FDA已经批准抗PD治疗用于转移性黑色素瘤、肺癌、头颈癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤、梅克尔细胞癌、大B细胞淋巴瘤、宫颈癌和任何MSI+肿瘤。王俊表示,区别于之前其他免疫疗法,抗PD疗法适用于更多种类的肿瘤,并且在使用剂量上受限较少。未来或出现多种抗PD疗法替代方案除B7-H1/PD-1通路外,还有一系列在抗肿瘤免疫反应中引起免疫缺陷的分子途径,这些途径可以作为恢复这种反应能力的靶标。这些免疫缺陷的分子组成和机制一旦被识别和确立,将可能成为免疫正常化疗法的潜在目标,并且可为那些对抗PD疗法没有反应的患者提供一个替代方案。但寻找替代方案绝非易事,新的免疫正常化疗法的发展仍有诸多障碍。其一,免疫正常化疗法的发展依赖于抗肿瘤免疫反应中的特定缺陷及其分子机制的确定,特别是在不同的类型的肿瘤,这绝非易事。其二,随着癌症的进展,如何在特定患者中确定哪种或哪几种免疫抑制途径占主导地位,以决定最佳治疗方式亦是挑战。此外,其他疗法与抗PD疗法联用可能损害抗PD疗法的效果,如何制定基于抗PD疗法的基本原理设计的联用方案尤为重要。据悉,陈列平团队已发现数条其他免疫正常化疗法通路,目前尚处于早期研发以及临床研究阶段。抗PD疗法树立了一个榜样,即最小化irAEs的同时提高抗肿瘤效果。董增军表示,从B7-H1/PD-1通路和抗PD疗法发展中习得的免疫学原理将会引导我们设计更有效的肿瘤的免疫正常化疗法、寻找最佳组合疗法,并推动肿瘤治疗的前沿,这或许需要一段时间,但时间终将揭示主流疗法的真面目。更多阅读陈列平与诺奖失之交臂
专家:原因有三当我们在为陈列平鸣不平时,我们应该谈些什么?耶鲁大学陈列平教授获第五届贝时璋奖福建医大陈列平获国际肿瘤免疫学界顶级大奖

免疫检查点PD1和PD-L1的发展

肿瘤免疫治疗并非刚刚兴起的新事物,然而直到越来越多的肿瘤细胞表面抗原,以及人体自身免疫T细胞表面受体被逐步发现与认识,这才使得免疫治疗再次受到重视。

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1990年代初,陈列平教授提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说。

1992年陈列平教授在历史上第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域,验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力,也更加坚定了他寻找肿瘤相关的免疫逃逸分子的信念。

1997年,陈列平教授发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能,使这一途径成为肿瘤免疫研究的热点。(Nature
Medicine, 1997)

2000年Gordon
freeman在陈列平教授发现B7-H1之后,证明了B7-H1/PD-1的相互作用,并将这一分子改名为PD-L1。(JEM,2000)

2002年陈列平教授首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制。B7-H1在多种人类肿瘤组织而非正常组织中高表达,并且其表达主要由干扰素来调节。重要的是,用抗体在体外或体内阻断该途径均可以恢复T细胞的免疫功能来攻击肿瘤。

2005年陈列平教授发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应。(Cancer
Research
, 2005)

2006年陈列平教授, Suzanne
Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验。

2012年约翰霍普金斯大学医院,耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表。(NEJM,2012)

2014年 anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。

至此PD-1/PD-L1抗体走上了快速发展之路。截止到2017年6月,已经被FDA批准的PD-1/PD-L1抗体药物及适应症如下图。

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其中最令人振奋的是Keytruda在5月份,被FDA批准治疗针对MSI-H(微卫星高不稳定)或dMMR(基因修复缺陷的患者)。

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对于Keytruda 和 Opdivo的问题,可联系新加坡泰和国际医院中国转诊办公室。

目前PD-1/PD-L1抗体药物已经开始占据越来越大的肿瘤治疗市场,中国作为癌症高发国家,每年新增的患者超过300万,其中有部分是可以接受PD-1/PD-L1免疫抗体药物治疗的。

国内的药企也纷纷涉足这一领域。有业内人士透露,其内部调研结果显示,目前国内有80家企业涉足这一领域。不过对照上面提到的欧美的经验,绝大部分参与到研制的国内企业距离获批还有相当长的一段时间。

总结一些研发进展较快的国内药企和试验,供参考。

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对于刚刚有最新进展消息的CAR-T免疫治疗介绍

昨天诺华的CAR-T产品CTL-019获得FDA全票通过。那么这个CAR-T技术和PD-1又有哪些不同呢?

先介绍下CAR-T。无论从原理到操作,CAR-T和TCR-T都十分相似。这种方法需要提取患者血液中的T细胞,进行体外的人工基因编辑,使得这些原本识别其他抗原的T细胞依赖导入的基因而识别目标肿瘤的表面抗原。经过几代技术的发展,CAR-T/TCR-T技术正在逐渐的成熟。但由于原代细胞的基因编辑工作难度之大使得技术门槛较高,仅诺华、JUNO、Kite等公司开发的方法值得信任。这些CAR-T开发的先驱公司已经完成了不少临床试验,其中不乏喜人的成果。例如使用导入识别CD19/CD20的融合CD3-ξ基因的T细胞来治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤效果非常不错,有效率到达80%-90%。在刚刚结束的ASCO
2017年会上,诺华公布了治疗方法CTL-119的初步结果。经过3个月的治疗,9位可评估患者中,8位患者骨髓中检查不到慢性淋巴细胞白血病征象,其中1位达到部分缓解。此前,诺华基于优秀的临床试验结果,已向FDA提交其CAR-T方法CTL-019治疗儿童及青少年复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的申请。

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但这种优异的疗效需要多种前提条件的支持:肿瘤相关表面抗原明确;已经设计出成熟的结合能力强的融合CD3-ξ基因。而且这种方法回输的T细胞目前无法有效作用于实体瘤,仅对骨髓瘤、淋巴瘤等血液源性肿瘤有效,且造价极其昂贵。根据知名分析师的评估分析,将有机会获FDA批准上市的几个CAR-T产品的单次价格在20万到50万美元(折合人民币约140万-350万)之间。此外,安全性也是一个不容忽视的问题。JUNO公司治疗晚期血液瘤的CAR-T
临床试验JCAR015曾因入组患者免疫毒性副作用死亡事件2次被FDA叫停。显然,CAR-T治疗由于对T细胞激进的改造,需要更加严格的不良反应管理和临床监察。

虽然适应证范围有限、不良反应程度高,但并不阻碍研究者们普遍看好CAR-T/TCR-T技术赋予效应T细胞的强大能力,事实上CAR-T/TCR-T在脑洞大开的科学家手中已经玩出了多种新花样:包括利用CAR-T细胞携带杀伤药物,以精准靶向癌细胞;导入2种或2种以上的表面识别融合蛋白,以增加精准性;利用基因敲除技术或RNA干扰技术阻断待回输T细胞的免疫抑制通路,以应对实体瘤中免疫抑制微环境。未来随着基因编辑技术的发展和与其他药物联用的综合治疗方法的开发,CAR-T/TCR-T技术将有望应用于实体瘤治疗,并成为肿瘤治疗的有力手段之一。

简单来说:PD-1/PD-L1在更多的实体肿瘤治疗方面取得了好的效果,正在延长很多晚期患者的生命时间;CAR-T则被应用在血液瘤的治疗方面。

对于Keytruda 和 Opdivo的问题,可联系新加坡泰和国际医院中国转诊办公室
010-59575164 或 40000-77672 。

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